Efficacité du casopitant pour la prévention de NVPO biblio du dr Hélène Nougué le 15 février 2011

Les auteurs de cet article paru dans Anesthesiology en juillet 2010
ont voulu évaluer l’efficacité anti-émétique et l’innocuité de l’ajout d’une dose orale de casopitant associée à une dose IV d’ondansetron dans la prévention des NVPO. Le casopitant est un inhibiteur de la neurokinine 1.

Contexte

Les NVPO demeurent la plainte la plus fréquente des patients en post-opératoires, 30% de l’ensemble des patients de chirurgie serait concerné. Des complications sont aussi possibles comme des troubles hydro-électrolytiques, des inhalations, des lâchages de sutures, s’associant à une sortie retardée de SSPI d’où des coûts d’hospitalisation plus élevés. Depuis quelques années, la découverte de multiples facteurs des voies émétiques entraine une approche thérapeutique multimodale vis-à-vis des NVPO. La découverte de la substance P et de ses antagonistes (AR-NK1) sont en cours d’exploration. L‘objectif principal de cette étude était de déterminer la dose optimale de casopitant orale en prévention des NVPO durant les premières 24h post-opératoires.

Matériel et Méthode

Cette étude de phase II est multicentrique, réalisée sur deux pays Canada et USA, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et analysée en intention de traiter. Elle inclut 702 patientes dans 53 centres réparties dans 6 pays, âgées de 18 à 55 ans avec des facteurs de risques multiples de NVPO : antécédents de NVPO/ mal des transports et devant subir une laparoscopie ou laparotomie gynécologique ou une cholécystectomie par laparoscopie. Les patients ont été assignés au hasard à l’un des cinq groupes de traitement. Quatre groupes ont reçu 4 mg d’ondansétron iv après l’induction avec casopitant à 0, 50, 100 ou 150 mg par voie orale 60 minutes avant l’intervention et un groupe d’étude supplémentaire a reçu 0 mg d’ondansétron (placebo par voie intraveineuse) avec 150 mg casopitant. Le groupe d’étude exploratoire a été inclus dans l’analyse de sécurité mais pas dans l’analyse d’efficacité.
Le principal objectif de notre étude était de déterminer la dose optimale de casopitant lorsqu’il est administré en association avec l’ondansétron par voie intraveineuse pour la prévention des NVPO. Le critère principal d’évaluation est le nombre de patients ayant obtenu une réponse complète (définie comme l’absence de vomissement, de nausée, de recours à une thérapie de secours ou un retrait prématuré) durant les premières 24 h après l’émergence de l’anesthésie.
Les critères d’évaluation secondaires comprenaient
-  le nombre de patients ayant obtenu une réponse complète au cours de chaque période d’évaluation de 24 h (jusqu’à 120 h)
-  la mesure de la nausée par les patients à 2, 6 et 24h selon une échelle d’évaluation numérique linéaire de Likert sur 11 points
-  les nausées chez les patients par période de 24 h (jusqu’à 120 h),
-  le temps du premier événement émétique
-  première administration d’un traitement de secours
-  le nombre de patients qui ont eu des vomissements au cours de chaque période d’évaluation de 24h (jusqu’à 120)
-  le nombre de patients ayant subi une protection complète (nausées maximum <3 sur l’échelle de Likert) au cours de chaque période d’évaluation 24h (jusqu’à 120 h)
-  le nombre de patients qui ont subi un contrôle total au cours de chaque période d’évaluation 24h (jusqu’à 120 h)
-  la sécurité des casopitant à des doses différentes lorsqu’il est administré en association avec l’ondansétron par
-  durée du réveil et durée avant sortie

L’étude statistique a été rigoureuse, basée sur un test de tendance de Cochran-Armitage permettant de comparer l’évolution de plusieurs groupes entre eux. Le calcul du nombre de sujets à traiter a été établie avec un risque alpha de 5%, un risque beta de 10%, une différence d’efficacité entre les deux groupes évalués à 20%. Des courbes de survie de Kaplan-Meier ont été utilisées.

Résultats

[*Efficacité*]

Une différence significative des groupes casopitant + ondansétron ont obtenu une réponse complète au cours de la période d’évaluation à 24h (59-62%) par rapport à ceux dans le groupe ondansétron-seule (40%). Il n’existe pas de différence significative entre les groupes casopitant + entre eux. Il n’est donc pas possible d’établir une dose minimale. Ainsi, même la plus faible dose administrée a été efficace avec un taux de réponse complète plus significative par rapport à l’ondansétron seul (59,3 vs 40,0%, respectivement). Chez les patients traités avec casopitant seul (non inclus dans l’analyse d’efficacité), 71 des 142 patients (50%) ont obtenu une réponse complète au cours de la période d’évaluation à 24h.

[*Episodes de vomissements*]

Il y a moins de patients dans les groupes casopitants qui ont souffert de vomissements post-opératoires pendant la période d’évaluation à 24h (4.3 à 9.3%) par rapport à ceux du groupe ondansétron-seul (28,6%). Des résultats similaires ont également été observées au cours des 120 h postopératoires Chez les patients traités avec casopitant seuls, 10 des 142 patients (7,0%) ont eu des vomissements pendant la période d’évaluation à 24h, et 14 des 142 patients (9,9%) ont eu des vomissements pendant toutes les périodes d’évaluation post-opératoire jusqu’à 120h.

[*Episodes de nausées*]

Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans la proportion de patients ayant souffert de nausées entre les groupes. Toutefois, les nausées ont tendance à être plus sévère dans le groupe ondansétron-seul que dans les groupes casopitant à 24h mais cette différence n’était pas statistiquement significative.


Les trois groupes ondansetron et casopitant ont montrés une augmentation du temps entre la sortie du bloc opératoire et le premier évènement émétisant et le premier recours à un traitement de secours.
Il n’est pas montré de différence entre le temps de réveil et la sortie des patients entre les cinq bras.

Sécurité

[*Evènements indésirables*]

Il n’existe pas de différence notable entre les groupes, 52% des patients dans le groupe ondansetron seul et de 46 à 52% des patients dans les groupes casopitant ont connu au moins un évenement indésirable (EI), classé dans la majorité du temps de mineure à modéré. Les maux de tête représentaient plus de 10% des EI. Seule différence notable, l’altération de la fonction hépatique pour 6% des patients dans le bras casopitant 150mg pour 2 à 3% pour les autres bras.

Discussion

Les auteurs ont réussi à prouver que l’association du casopitant per os en prémédication associé à l’ondansetron chez les patients à risque élevé améliore la prévention des NVPO (59-62% versus 40% avec p=0.0006).
D’après eux les limites de l’étude reposent sur l’absence d’un bras placebo dans lequel aucun médicament anti-émétique n’est utilisé car l’incidence de base des NVPO dans la population n’est pas connue. De plus, au vu de la rareté des NVPO après 24h, il n’est pas possible avec cette étude de formuler des conclusions sur l’effet du casopitant à plus de 24h. Pour finir, la dose minimale n’est pas véritablement établie. Mais ils suggèrent que le quartile inférieur des patients ayant reçu du casopitant était plus à risque de demander un médicament de secours d’où ils déduisent de cette observation que des doses plus faibles ne garantiraient pas une réponse complète.

Commentaires

La qualité méthodologique et la rigueur statistique de cet article sont à noter. La principale critique relève du conflit d’intérêt engendré par la présence de 5 auteurs employés par GSK alors que celui-ci est le principal financeur.
L’autre point critique est l’association systématique à un autre médicament dans une étude de phase 2. L’ondansetron utilisé ici est commercialisé par GSK et est arrivé récemment dans le marché commun.
Le choix de la population étudiée, à fort risque de NVPO pose la question du cadre d’utilisation de ce médicament si celui-ci obtient l’AMM.

Conclusion

L’efficacité et la tolérance du casopitant en association avec l’ondansetron pour la prévention des NVPO ont été prouvées sans différence significative entre les trois groupes 50 ; 100 ; 150mg de casopitant. Le choix de la dose de casopitant pour le développement ultérieur du médicament sera de 50mg.

Bibliographie

- Prise en charge des nausées et vomissements postopératoires Conférence d’experts - Texte court présenté au congrès de la Sfar en septembre 2007
- The role of neurokinin-1 receptor antagonists for the management of postoperative nausea and vomiting. Apfel CC, Malhora A, Leslie JB, Curr Opin Anaesthesiol. 2008 Aug ;21(4):427-32